Skip to main content

Web Content Display Web Content Display

Wiadomości

Web Content Display Web Content Display

Naukowcy z MCB UJ publikują w "EMBO Molecular Medicine"

Naukowcy z MCB UJ publikują w "EMBO <span lang="en">Molecular Medicine</span>"

Naukowcy z Małopolskiego Centrum Biotechnologii UJ, a także z ośrodków z Australii, Turcji i Kanady odkryli powiązanie między defektami w kompleksie modyfikującym cząsteczki tRNA, a zaburzeniami neurorozwojowymi (NDD), charakteryzującymi się niezdolnością do osiągnięcia poznawczych i motorycznych kamieni milowych rozwoju. Badacze wykazali, jak mutacje genetyczne u pacjentów wpływają na aktywność Elongatora i prowadzą do poważnych objawów klinicznych.

Zapewnienie odpowiedniej szybkości syntezy białek jest kluczowe dla integralności proteomu i rozwoju neuronów. Kompleks Elongatora modyfikuje cząsteczki tRNA w pozycji „chwiejnej” zasady (U34), aby zapewnić jednoznaczne rozpoznawanie kodonów podczas translacji białka. Badanie to dostarcza pierwszych dowodów klinicznych na to, że mutacje zmiany sensu w podkompleksie pomocniczym Elongatora ELP456 powodują zaburzenia neurorozwojowe. Analiza całego genomu pozwoliła na identyfikację patogennych wariantów ELP4 i ELP6 u pacjentów z ciężką postacią kliniczną NDD. Dalsze modelowanie mutacji pochodzących od pacjentów u myszy doprowadziło do odtworzenia złożonego fenotypu neurorozwojowego i ujawniło specyficzne dla neuronów konsekwencje mutacji.

- Wykazaliśmy, że substytucje znalezione u pacjentów, w podkompleksie pomocniczym ELP456, wpływają na inne typy neuronów niż znane wcześniej mutacje w rdzeniu katalitycznym kompleksu – wyjaśnia dr hab. Sebastian Glatt, lider Grupy Badawczej Maxa Plancka, która prowadziła badania doświadczalne w Krakowie. Odkrycie stanowi nową koncepcję w tej dziedzinie, zgodnie z którą zubożenie określonych modyfikacji cząsteczek tRNA w komórkach pacjenta może indukować określone zmiany w proteomie komórkowym.

Naukowcy starali się także zrozumieć molekularne konsekwencje wyników uzyskanych z komórek pacjentów. Używając nowoczesnej mikroskopii krioelektronowej do wizualizacji cząstek makromolekularnych, badacze opracowali modele wysokiej rozdzielczości ludzkich i mysich podkompleksów ELP456 oraz zlokalizowali podstawienia aminokwasów pochodzące od pacjentów. - Co ciekawe, nasze odkrycia podkreślają, że integralność kompleksu Elongatora in vitro i in vivo nie była zaburzona przez mutacje w genach ELP4/6, natomiast jego powinowactwo wiązania z określonymi cząsteczkami tRNA oraz jego aktywność biochemiczna były silnie zmniejszone – mówi dr Monika Gaik, adiunkt i pierwsza współautorka artykułu.

grafika pokazuje w jaki sposób kompleks Elongator odgrywa kluczową rolę w rozwoju neuronów

Przedstawiona praca łączy dane kliniczne, modele zwierzęce z mutagenezą obejmującą całe ciało i badaniami biochemicznymi, w celu zrozumienia fundamentalnych podstaw roli kompleksu Elongatora w rozwoju neuronów i struktur mózgowych.

Kluczowe dla tej publikacji badania zostały przeprowadzone z wykorzystaniem mikroskopów Cryo-EM znajdujących się w NCPS Solaris UJ.

Realizacja badań w zakresie rozszerzenia niedawno powstałej koncepcji "wyspecjalizowanych rybosomów" poprzez dodanie unikalnych modyfikacji RNA w kontekście diagnozowania i leczenia rzadkich chorób neurodegeneracyjnych oraz rozwoju neuronów jest możliwa dzięki wsparciu Fundacji na Rzecz Nauki Polskiej w ramach prestiżowego ERC Consolidator Grant, który otrzymał dr hab. Sebastian Glatt.

www.fnp.org.pl/laureaci-fnp-zdobywcami-grantow-erc

Artykuł został opublikowany w "EMBO Molecular Medicine" [EMBO Mol Med (2022)e15608] i jest dostępny na stronie:

Functional divergence of the two Elongator subcomplexes during neurodevelopment

Recommended
Dr Renata Mężyk-Kopeć z WBBB UJ laureatką konkursu NCN Weave-UNISONO

Dr Renata Mężyk-Kopeć z WBBB UJ laureatką konkursu NCN Weave-UNISONO

Sukcesy studentów SKN Terapii Celowanej i Układów Supramolekularnych UJ CM

Sukcesy studentów SKN Terapii Celowanej i Układów Supramolekularnych UJ CM

Naukowcy sprawdzą, jak studenci łączą edukację ze sprawowaniem opieki nad osobami starszymi

Naukowcy sprawdzą, jak studenci łączą edukację ze sprawowaniem opieki nad osobami starszymi

Student UJ CM współautorem projektu nagrodzonego w konkursie "<span lang='en'>Direction: Space</span>"

Student UJ CM współautorem projektu nagrodzonego w konkursie "Direction: Space"